L'idea fu proposta alla star da Ryan Reynolds, e dato che i suoi figli avevano amato il primo Deadpool, Brad Pitt accettò.
Secondo il co-sceneggiatore di Deadpool 2 Rhett Reese, come compenso per il cameo l'attore premio Oscar chiese una paga irrisoria e una tazza di caffé.
Il secondo capitolo della saga rated-r, infatti, ha introdotto diversi personaggi inediti rispetto al precedente episodio, come ad esempio Cable (Josh Brolin), Domino (Zazie Beetz), e anche il superteam X-Force, composto da Bedlam (Terry Crews), Shatterstar (Lewis Tan), Zeitgeist (Bill Skarsgård), il celebre Peter (Rob Delaney) e Vanisher, interpretato nientemeno che da Brad Pitt.