Numerosi i villain con cui il tessiragnatele si è ritrovato a combattere durante tutta la sua onorata carriera, tra cui il celebre Dottor Octopus, apparso per la prima volta nei fumetti nel 1963 e diventato da subito uno dei nemici più iconici dell'Uomo Ragno.
Nell'iconica scena ambientata nella sala operatoria (capace senza problemi di rifarsi alle istanze tematiche dell'horror), assistiamo così alla nascita del villain, in cui vediamo il massacro messo in atto dalle braccia meccaniche del Dottor Octopus, attraverso una delle sequenze più evocative del film.
