È molto attiva nel sociale, fonda un ente no-profit per l'assistenza ai più bisognosi (The Angel Network), e apre, su insistenze di Nelson Mandela, la "Oprah Winfrey Leadership Academy for Girls" nei pressi di Johannesburg in Sud Africa, un istituto per bambine appartenenti alle classi meno abbienti.
Al di fuori della carriera televisiva, Oprah Winfrey è a capo di un piccolo impero editoriale, e recita anche in un film, "Il colore Viola" (1986, di Steven Spielberg), con il quale ottiene anche una nomination per l'Oscar come miglior attrice non protagonista.